Hazırlayan: Dr. Mehmet UYSAL

 

 

ADİPOZ DOKUYA ENDOKRİN YAKLAŞIM

 

Yağ dokusu bağ dokusunun özel bir tipidir ve adipositlerden oluşur. Normal ağırlıktaki bir insanda, erkeklerde vücut ağırlığının % 15-20’sini, kadınlarda ise vücut ağırlığının % 20-25’ini yağ dokusu oluşturmaktadır.

 

Farklı yerleşim, renk ve patoloji gösteren “uniloküler” ve “multiloküler” olarak adlandırılan iki tip yağ dokusu vardır.

 

Olgunlaşmış uniloküler yağ dokusu (sarı yağ dokusu) hücreleri, sitoplazmalarının ortasında bir tek sarı yağ damlacığı içerirler. (Nükleus kenara itilmiştir.)

 

Multiloküler yağ dokusu (kahverengi yağ dokusu) hücrelerinin sitoplazmalarında ise çok sayıda lipid damlacığı ve kahverengi mitokondriumlar mevcuttur. Kahverengi rengi içerdiği çok sayıda kan damarları ve mitokondriumlarındaki renkli sitokromlardan kaynaklanır. Multiloküler yağ dokusu vücudun her tarafına yayılmış uniloküler yağ dokusunun aksine vücudun belli yerlerinde toplanmıştır. 

 

Adipoz doku geleneksel açıdan, içerdiği triaçilgliserollerin, gerektiğinde enerji amacıyla kullanılmak üzere depolandığı bir doku olarak tariflenmektedir. Adipoz doku organizmadaki en büyük enerji rezervuarıdır ve adipositler lipogenezis ve lipoliz oluşumu için gerekli tüm enzimleri içerirler.

 

Adipoz dokunun

 

-         Enerji depolama

-         Yağda eriyen vitaminleri depolama

-         Fiziksel koruma sağlaması

-         Termogenezis

 

fonksiyonlarına ek olarak, günümüzde adipositlerden ve adipoz stromal hücrelerden derive proteinlerin otokrin, parakrin ve endokrin etkiler ile hem lokal hem de sistemik etkileri olduğu gösterilmiştir.

 

Adipositlerden sentezlenen sitokinlerin homeostazisde, immün cevapta, vazoregülasyonda ve steroid metabolizmasında rol yandığı bilinmektedir.

 

Bu proteinlerin birçoğu yağ kütlesi depolanmasında artmaktadır ve obesitenin birçok morbiditesinden sorumludur. Bunlardan üçünün artmış aktivitesi (tümör nekrozis faktör, interlökin-6 ve resistin) obesitede görülen artmış insülin resistansının gelişiminde rol oynar.

 

Buna karşın adiponektin ve leptinde olduğu gibi diğer adipokinler iskelet kasındaki yağ asitlerinin beta oksidasyonunda stimulatör etki yoluyla insülinin az kullanılmasına neden olurlar.

 

Adipositlerin diferansiasyonu nükleer transkripsiyon faktörü, peroksisom proliferatör aktiveted reseptör (PPAR)

 

ile kontrol edilir. Enerji fazlalığı geliştiğinde TNF, anjiotensinojen (ATN) ve resistin gibi adipositten türeyen faktörlerle feedback yoluyla adiposit diferansiyasyonu ve lipid depolanması inhibe edilir. Enerji açığı geliştiğinde, adiponektin ve leptin gibi diğer adipositlerden sekrete edilen proteinlerde düşme ve asilasyon stimulating protein (ASP) ve anjiotensin II (AngII) de ise aktivasyon görülür.

 

İNSÜLİN SENSİTİVİTESİ İLE İLİŞKİLİ ADİPOKİNLER

 

 

ADİPONEKTİN

 

Adipoz doku tarafından sentezlenen ve 30 kDa büyüklüğünde olan adiponektin (GBP28, adipoQ ya da ACRP30 olarak da bilinir) kollagen benzeri bir plazma proteinidir.

 

Adiponektinin endoteliyal hücrelere direkt etki göstererek anti-aterojenik olarak rol oynadığı gösterilmiştir. Yine yapılan klinik çalışmalarda adiponektin düzeyinin obesite, tip II diabetes mellitus ve koroner arter hastalıklarında düşük olduğu tespit edilmiştir.

 

Serum konsantrasyonu düşük olan obes kişilerde kilo kaybını takiben tekrar yükselmeye başlamaması adiponektinin yağ depolanması üzerinde negatif feedback etkisi olduğunu göstermektedir.

 

Adiponektin düzeyleri erkeklerde kadınlardan, obesite, tip II Diabetes mellitus ve koroner arter hastalığında da sağlıklı bireylerden daha düşüktür. Konsantrasyonu insülin sensitivitesi ile koreledir ve insüline cevap olarak yükselir. Bu protein bir insülin uyarıcısı değildir, bununla birlikte iskelet kasındaki serbest yağ asitlerinin beta oksidasyonunu arttırarak insülin etkisinden koruma sağlar.

 

Hipoadiponektin lipoatrofik hayvanlarda insülin resistansına katkıda bulunabilir. Adiponektin adiposit diferansiasyonu sırasında yüksek derecede regüle edilir ve thiazolidinedione (TZD)’nin insülin duyarlılaştırıcı etkilerden bazılarına PPAR (peroxisome proliferation activated receptor)’a bağlanarak aracılık edebilir.

 

Klinik olarak insülin resistanı olan deneklerin TZD ile tedavisi, vücut ağırlığını etkilemeden plazma adiponektin konsantrasyonunu anlamlı olarak arttırmaktadır.

 

Ek olarak adiponektin fagositoz aktivitesini, makrofajlardan TNFa salınımını ve makrofajların köpük hücrelerine transformasyonunu supresse etmektedir. Ayrıca vasküler düz kaslarda depolanmıştır ve damar duvarını koruyarak koroner arter hastalığı riskinde azalma sağlar.

 

 

 

 

 

 

 

LEPTİN 

 

Leptin 16 kDa ağırlığında adipositlerden derive bir sitokindir. Sistemik enerji balansındaki ve enerji depolanmasındaki değişikliklere yanıt olarak yağ hücrelerinden sentez edilir ve salınır.

 

Leptin, besin alınımı ve enerji kullanımını ayarlayarak vücut ağırlığının kontrolünde etkili olan ve etkisini beyindeki özel reseptörler üzerinde gösteren önemli bir dolaşım hormonudur. Leptin, ayrıca vücut lipit metabolizması, hematopoezis, pankreatik beta hücre fonksiyonu, ovariyan hücre fonksiyonu ve termogenezis gibi farklı doku ve sistemler üzerine de etkisi olan önemli bir hormondur.

 

Leptinin primer fizyolojik fonksiyonu vücut yağını korumaktır. Serum ve adipoz dokudaki azalmış seviye beyindeki enerji defisiti bulunduğuna işaret etmektedir. Sirkülasyondaki leptin kısmen plazma proteinlerine bağlanmıştır ve kapiller junctionlardan difüzyon yolu ile SSS’nde median eminence ve sature edilebilir reseptörler ile choroid plexusa transporte olur.

 

Leptin ayrıca sempatik sinir sistemi aktivitesini de arttırır. Adipositlerdeki leptin mRNA ve protein seviyeleri, hem sirkülasyondaki leptin düzeyleri hem de vücut yağı ile koreledir.

 

Leptin iskelet kasındaki, karaciğerdeki, pankreasın beta hücrelerindeki intrasellüler lipid düzeyini insülin sensitivitesini geliştirerek düşürür. Kasta insülinin bu sentsitize edici etkisi malonyl CoA inhibisyonu, yağ asitlerinin beta oksidasyonu için mitokondriye artmış transportu ile gerçekleşir. Bu değişiklikler özellikle adrenerjik reseptörlerin santral sempatik aktivasyonu ile ilişkilidir.

 

Leptin sentezi hem yapısal (constituve) hem de hormonal olarak kontrol edilmektedir. Enerji reservinin durumu ile etkilenmektedir ve inhibitör feedback yoluyla sempatik sinir sistemi ile düzenlenmektedir. Hem adiposit büyüklüğü hem de lokalizasyonu leptin üretiminde etkilidir. Buna karşın bu parakrin/otokrin düzenleyici etkinin mekanizmasının geri kalan büyük kısmı tanımlanamamıştır.

 

Büyük yağ hücreleri küçük yağ hücrelerinden daha fazla leptin içermektedir. Yine subkutanöz yağ dokusu visseral yağ dokusundan daha fazla leptin salgılamaktadır.

 

Bir çok deneysel çalışma glukozun adipositlerden leptin salınmasında önemli bir regülatör olduğunu göstermiştir. Rat adiposit kültürlerinde glukoz inhibitörleri leptin sentezini bloke etmiştir. Erkeklerde glukoz infüzyonu leptinin hızlı açlık düşüşünü azaltır. % 2-3 sellüler glukoz uptake’nin olduğu heksozaminaz biyosentez yolu bu yol ile ilşkili olabilir. UDP-N asetilglukozamin (heksosaminaz biyosentezinde son bir ürün) leptin salınımını artttırmaktadır. Bunun inhibisyonu glukoz ile stimüle olan leptin salınmasını ve ob geni ekspresyonunu düşürmektedir. İnsan subkutanöz adipoz dokudaki UDP-N asetilglukozamin düzeyleri hem BMI hem de serum leptin seviyesi ile anlamlı olarak koreledir. İnsülin deneklere birkaç gün verildiğinde leptin sekresyonunu stimüle etmektedir. Ratların uniloküler yağ dokusundaki adipositler insülin varlığında endoplazmik retikulumda bulunurlar, insülin tedavisini takiben plasma membranında lokalize olurlar. Birçok şey üzerinde etkileri olabilen kortikosteroidler in vitro ve in vivo leptin sentezini düşürmektedir. Bu yanıt obeslerde daha fazladır.

 

Yaş ağırlık ve vücut yağları benzer olduğunda kadınlar erkeklere göre daha fazla leptin üretmektedirler. Bu muhtemelen cinsiyete bağlı farklı yağ depolanmasına, dağılımına ve testesteronun leptin üzerindeki supresse edici etkisinden kaynaklanmaktadır.

 

Doğum esnasında kızlarda umblical kord kanındaki leptin konsantrasyonu erkeklerindekinden iki kat daha fazladır. Pulsatif leptin sekresyonu kadın seks hormonları ile koreledir. Bununla birlikte ovarian seks steroidlerinin etkilerine ilişkin uyuşmazlık vardır.

 

İNSÜLİN RESİSTANSI İLE İLİŞKİLİ ADİPOKİNLER

 

RESİSTİN

 

12.5 kDa ağırlığında sisteinden zengin adipositlerden sekrete edilen bir proteindir. (Fizz3 olarak da bilinir) Bu adipokinin TZD ile sentezi azaltılmaktadır. Resistin yağ dokusunda bulunan benzer molekül ailesinin bir üyesidir. Resistinin vahşi hayvanlara verilmesi insülin resistansını düşürmektedir. Ancak obese, insülin direncine sahip farelerde insülin sensitivitesini yeniden düzenlemektedir.

 

Morbit obes insanlarda, normal kilolu kontrollere göre adipoz doku örneklerindeki resistin mRNA düzeyi yükselmiştir. Bununla birlikte klinik ve deneysel bir çok araştırma resistinin obesite ve insülin resistansı arasında ilişkide major bağlantı olmayabileceği gösterilmiştir.

 

TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR

 

TNFa çeşitli immünolojik fonksiyonları ile multi potansiyel bir sitokindir. İlk başlarda tümör nekrozunun sebebi olarak ve kanser ve enfeksiyon gibi kaşeksiye sebep olan durumlarla ilişkili olabileceği şeklinde tanımlanmıştır.

 

Obes kişilerde TNFa ve reseptörler (TNFR1 ve TNFR2) adipositlerde ve stromavasküler hücrelerde artmış miktarda sentez ve sekrete edilirler. Bu otokrin etkileri obesite ve diabetes mellitusta insülin resistansına katkıda bulunmaktadır. TNFa yağ ve kas dokusundaki GLUT4 mRNA’yı sentezini azaltarak ederek insülin etkisini inhibe eder. Ayrıca insülin reseptörlerinin otofosforilasyonunu ve fosforilasyonunu insülin reseptör substrat-1’i düşürerek de azaltmaktadır. TNFR1’in lipolitik etkisi ile dolaşımdaki serbest yağ asitleri artmaktadır. TNFa insülin resistanslı hayvanlarda PPAR ligandlarını bloke ederek lipolize neden olur. Erkeklerde TNFa  konsantrasyonu ağırlık kaybı ve TZD ile tedavi ile düşmektedir. TNFa kullanımı hipoglisemi olmaksızın hiperinsülinemiye sebep olmaktadır.

 

TNFa ‘nın hipotalamus üzerinde de önemli etkileri vardır. Ratlarda intravenöz veya intraserebroventriküler TNFa enjeksiyonu CRH yoluyla ACTH sekresyonunu stimüle eder. TSH sekresyonunu ise inhibe eder.

 

Böylece, TNF apoptozis ile adiposit yıkımını kolaylaştırarak lipogenesizi inhibe ederek ve lipolizi arttırarak obesite üzerinde net anlamda koruyucu etkisi olduğu gibi görünmektedir.

 

 

INTERLÖKİN-6

 

Erkeklerde dolaşımdaki IL-6’nın % 30’u adipoz dokudan oriijin almıştır. Visseral yağ dokusundaki konsantrasyonu subkutanoz yağ dokusundaki konsantrasyonundan yüksektir. Obesite ile yükselmekte, TNF ve IL-1 ile de stimüle olmaktadır.

 

Artmış seviyeleri artmış koroner arter hastalıkları, atheroskleroz ve anstabil anjina ile ilişkilidir. IL-6 karaciğerde CRP, fibrinojen, haptoglobin gibi akut faz reaktanlarının yerine primer akut faz reaktanıdır. Bu da hiperkoagülibiteye katkıda bulunmaktadır.

 

Önemli bir nokta IL-6’nın endoteliyal adhesion moleküllerinin salınımını arttırmasıdır. Ayrıca GLUT-4’ü inhibe ederek insülin sensitivitesi, hepatik glikojenezis ve lipoprotein lipaz üzerine zıt etki göstermektedir. Sonuç olarak görülen lipoliz non esterifiye yağ asitlerini arttırmakta ve bu da NO’e bağlı endoteliyal vazodilatasyonu engellemektedir.

 

IL-6 reseptörleri hipotalamusta bulunurlar. IL-6 CRH ile prostaglandin sentezini ve salınımını arttırarak thermogenezisi satiely’i (doygunluk?) stimüle ederler. IL-6’nın obesite ve tromboembolik komplikasyonlar arasındaki ilişkide bağlantısı olup olmadığı araştırılmaktadır.

 

ADIPOSİT PROTEİNLERİ VE LİPİD METABOLISM

 

ADİPSİN

 

Adipsin (ADIPosyte-trypSIN) 24 kDa ağırlığında adipositlerden sekrete edilen bir proteazdır ve insan complement D ile (closely) homoloji gösterir.

 

Bu proteaz acylation stimulating protein (ASP) sentezi için gereklidir. ASP lipogenezis için önemli bir mediyatördür. Adipsin konsantrasyonu obes kemirgen modellerinde düşük olmasına karşın, paradoksal olarak aşırı adipositli insanda seviyeleri artmıştır. Örneğin; obese Pima hintlilerinin serum adipsin düzeyleri obese olmayan kontrol grubuna göre % 45 daha yüksektir.

 

Anorexia nervosalı deneklerde adipsin düzeyi düşüktür ve besin alımına başlanmasıyla tekrar yükselmektedir. İnsülin stimulated adipsin ADP-ribosylation faktör 6 (ARF6) ile ilişkilidir. Adrenektomili ob/ob micelerde sirkülasyondaki adipsin seviyeleri yükselmektedir ve kortikosteron replasmanı bu değişikliği geriye döndürmektedir. Adipsin sekresyonu hayvanlarda sempotomimetik ajanlarla da stimüle olmaktadır.

 

ASİLASYON STIMULATING PROTEIN (ASP) 

 

ASP 76 aminoasidli bir proteindir ve yağ asidi kullanımını ve trigliserid esterifikasyonunu stimüle etmektedir. Adipsin yağ hücrelerinde sentez edildikten sonra stromaya sekrete edilir ve burada ASP’ye çevrilir. Omental dokuda adipsin düzeyinin subkutanöz adipoz dokudan daha yüksek olduğunun gösterilmesine karşın ASP ile ilgili bir veri henüz bildirilmemiştir. 

 

Retinoik asit (Transthyrelin ve şilomikronlar tarafından retinil esterler şeklinde transfer edilirler) C3 genini stimüle eder ve bu da postprandiyal ASP artışına yol açar. Koroner arter hastalarının ¼’ü yüksek konsantrasyonda ASP’ye sahiptir.

 

ASP-knockout farelerde, postprandiyal trigliserid klerensi gecikmiştir ve ağırlık kazancı düşmüştür. İnsüline benzer şekilde ASP glukoz transporter veziküllerinin yağ dokusu ve kas hücre membranlarına hareketini arttırır ve diaçilgliserol/protein kinaz yolunu aktive eder. Bu da yağ asidi ile trigliserid sentezinde kullanılan gliserol-3-fosfat sentezi için gerekli glukoz substratı sağlar. Böylece ASP defisiti postprandiyal yağ asitlerinin artışına, azalmış ağırlık kazancına ve azalmış trigliserit sentezine yol açar.

 

AQUAPORIN ADIPOSE (AQPap)

 

AQPap adipose spesifik bir gliserol kinaz genidir ve özellikle uniloküler adipose dokuda bol miktarda ekspresse olmaktadır. AQPap gliserolün hepatik glikoneogenezise girişini kontrol ederek glukoz homeostasini regüle eder. Vahşi tip micelerde, AQPap ekspresyonu açlık esnasında artmıştır ve tekrar beslenmeyle azalmaktadır. AQPap TZD verilen micelerde adipose dokuda artmaktadır.

 

ADİPOKİNLER VE HOMEOSTAZİS

 

PLAZMİNOJEN AKTİVATÖR İNHİBİTÖR-1 (PAI-1)

 

Karaciğer ve adipoz dokuda sentez edilen PAI-1 doku tipi plazminojen aktivatör aktivitesini inhibe ederek trombüs oluşumunu regüle eder. Serum PAI-1 konsantrasyonu visseral adiposit kısmına bağlı olarak artar. Omental doku aynı deneklerde subkutnoz dokudan anlamlı olarak daha fazla PAI-1 sekrete etmektedir.

 

PAI-1 seviyeleri koroner arter hastalarında ve takiben miyokardiyal infarktüste artmış olarak bulunmaktadır. Seviyeleri diyet, excersiz, kilo kaybı ve metformin alımı ile düşmektedir.

 

ADİPOSİT RENİN ANJİOTENSİN SİSTEM

 

Adiposit renin anjiotensin sistemi (RAS) adiposit diferansiyasyonu ve lipid depolanması üzerinde parakrin, otokrin etkileri yolu ile yağ hücresi büyüklüğünü ve enerji depolanmasını regüle etmektedir.

 

Anjiotensinojen (ATG), renin, anjiotensin converting enzim (ACE), anjiotensin II (Ang2) ve reseptörler (AT1, AT2) ve non-renin anjiotensn kimazlar olan katepsin D, katepsin G ve tonin adipoz dokudan ekspresse edilmektedirler.

 

Plazma AGT, renin, ACE aktivitesi BMI ile pozitiv korelasyon gösterir. Adipose doku AngII prostasiklin (PGI₂) etkisi aracılığıyla preadipositlerden adipositlere terminal diferansiyasyonu ve adipoz dokuya kan teminini kontrol eder. Adipoz doku AGT adiposit vasküler resistans üzerinde de etkilidir. Ancak lipogenezisi düşürererek yağ kütlesi üzerinde negatif bir regüle edici etkiye sahiptir.

 

AngII ve AGT reseptörleri visseral dokuda subkutanoz dokuya göre hem obeslerde hem de non-obeslerde yüksek konsantrasyonda bulunmaktadırlar. Glukokortikoid varlığında insülin, beta adrenerjik stimülasyon ve nütrisyonel değişiklikler AGT gen ekspresyonunu ayarlar. Adiposit renin anjiotensin sisteminin obesite ile hipertansiyon arasındaki ilişkideki rolü araştırılmaktadır.

 

DİĞER ADİPOSİT PROTEİNLER

Metallothionein adiositlerden sekrete edilen düşük moleküler ağırlığa sahip metal bağlayıcı bir proteindir. Fonksiyonunun yağ asitlerini oksidasyondan korumak olduğu sanılmaktadır. Metallothionein genleri (MT-1 ve MT-2) adipoz dokunun diferansiyasyonunun erken aşamasında ekspresse edilirler. İn vitro şartlarda MT-1 transkripsiyonu dexametazon, forskolin ve bromo-cAMP ile ve daha düşük düzeyde de insülin ve leptin ile stimüle olmaktadır.

FIAF (Fasting-Induced Adipose Factor) adipositlerden sentezlenen bir proteindir bir proteindir ve kalori eksikliğinde yükselir ve peroxisome proliferation activated receptor (PPAR) ile etkileşime girer.

Lipoprotein lipaz, kolesteril ester transferaz, apolipoprotein E, retinol bağlayıcı protein, 11-hidroksisteroid dehidrogenaz ve aromataz lipid metabolizması için önemli diğer adiposit proteinleridir.

 

Obesitenin insülin resistansı, hipertansiyon ve endoteliyal hastalıklara hangi mekanizmayla yol açtığı konusu cevap bekleyen en önemli araştırma konularından biridir. Adiposit sinyal proteinlerinin fonksiyonu ve regülasyonu, adipositlerin diferansiyasyonu ve vücut yağ dağılımının kontrlü hakkında yapılan araştırmalar obesite ve obesitenin sebep olduğu hastalıkların tedavisi açısından önemlidir.