Hazırlayan: Dr. Özgür Korhan TUNÇEL

 

GABA

 

      Bir çok amino asit sinir sisteminde eksitatör ve inhibitör etkiye sahiptir. Bir amino asit olan γ-aminobutirat, 4-aminobutirat, GABA ilk olarak 1883 yılında bulunmuş, santral sinir sisteminde ve retinada en iyi bilinen presinaptik inhibitördür. Beyin metabolizması ve işleyişi için önemli bir nörotransmitterdir.

 

      GABA akson terminallerinde sentezlenir. Sentez için gerekli olan glutamik asit dekarboksilaz enzimi ise hücre gövdesinde sentezlenir ve aksonal transport ile terminale taşınır. Bu enzim glutamatın α- karboksil grubunu çıkarır ve sonuçta GABA oluşur. Kofaktör olarak pridoksal fosfata ihtiyaç duyar. Bu enzim yüksek oranda substrat spesifik olmasına rağmen, bazı araştırmacılar tarafından bu enzimin bazı glutamat anologlarının da dekarboksilasyonlarına neden olduğu gösterilmiştir.

 

      Vit B₆, manganez, taurin ve lizin GABA sentezini ve etkisini artırır.

 

                    

 

      Glutamat metabolizması. Memeli beyninde glutamat, glutaminden glutaminaz enzimi ile veya α- ketoglutarattan, glutamat dehidrogenez ve glutamat oksalat transaminaz ile elde edilir. Glutamatın degredasyonu ile α- ketoglutarat, GABA ve glutamin oluşur.

 

 

 

      GABA etkisini 3 reseptör üzerinden gösterir. GABA_A, GABA_B, GABA_C. A ve C reseptörleri ionotropik reseptörlerdir ve integral anyon kanalları ile ilişkilidir. B reseptörleri ise matabotropiktir ve G proteinleri üzerinden etkisini gösterir.

 

 

      A ve C reseptörleri yapısal olarak benzerdir. İkisi de 5 alt birimden oluşur ve her alt birim büyük bir ekstrasellüler N- terminal kısma ve 4 membran spanning α- heliks kısma sahiptir. 3. ve 4. kısımlar arasında intrasellüler bağlantı mevcuttur. Her bir alt birimin 4. α heliksi reseptörün iç kısmına bakar ve anyon selektif kanal oluşturur. GABA bu kanalın ekstrasellüler kısmına bağlanır. A reseptörlerinin uyarılması ile presinaptik Cl iyonu kondüktansı artar. Benzodiazepin ailesine ait anksiyolitik ilaçlar aktivitesini bu reseptörler üzerinden gösterir.

 

      B reseptörleri yapısal olarak A ve C’ den farklıdır. Heterodimer bir yapıya sahiptir ve her biri 7 transmembran kısma sahip 2 alt birimden oluşur. Bu reseptörler intrasellüler G proteinleri üzerinden etkisini gösterir. B reseptörleri 2. mesajcı yollar ile aktivasyon postsinaptik bölgedeki K kanallarını açar, presinaptik membrandaki kalsiyum kanallarını kapatır.

 

       GABA seviyesinin düşük oluşu eksitatör nörotransmitter seviyesini yükseltmektedir. Yapılan araştırmalarda multiple skleroz, hareket tremoru, tardiv disknezi, hareket ile ilgili diğer hastalıklar, panik atak, anksiyete, depresyon, alkolizm ve bipolar bozukluklarda seviyesinin düşük olduğu saptanmıştır. Santral sinir sistemindeki olumlu etkilerinin yanı sıra yapılan medikal çalışmalar GABA’ nın vücutta da çeşitli etkilerinin olduğunu göstermiştir. Bu etkiler arasında büyüme hormonu artışı, uykunun düzenlenmesi, kan basıncı stabilizasyonu, artrit ve bel ağrısı gibi kronik ağrılarda analjezik etki, insülin hormonu etkisinin artışı, iştah kesicilik ve premenstruel semptomları azaltıcı etkiler sayılabilir.

 

                  GABA METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI

 

      GABA metabolizması yoğun olarak araştırılan bir konu olmasına rağmen klinik açıdan biraz ihmal edilmiştir. Bunun bir nedeni beyin omurilik sıvısında GABA ölçümünde karşılaşılan güçlüklerdir.

 

      GABA metabolizması ile ilgili olarak bu güne kadar tanımlanan bozukluklar;

 

1-     Pridoksine bağımlı konvülziyonlar ( glutamik asit dehidrogenaz eksikliği )

2-     GABA transaminaz eksikliği ( GABA-T )

3-     Süksinik semialdehid dehidrogenaz ( SSADH ) eksikliği

4-     Homokarnozinozis

 

      Yukarıdaki bozukluklardan sadece GABA transaminaz ve süksinik semialdehid dehidrogenaz enzimlerinin eksikliği gösterilebilmiştir.

 

      Konvülziyonu pridoksine yanıt veren hastalar, dolayısı ile glutamik asit dehidrogenaz eksikliği, organik asit incelenmesinde bulgu vermesi dolayısı ile de SSADH eksikliği vakaları daha çok tanımlanmaktadır. GABA transaminaz eksikliği ve homokarnozinozisi olan hastalarda ise sadece BOS’ da metabolik birikimi olduğundan tanımlanan vaka sayısı daha azdır.

 

Glutamik Asit Dekarboksilaz eksikliği

 

      Glutamik asit dekarboksilaz eksikliğinde alışılagelmiş antikonvülzanlara yanıt vermeyen nöbetler pridoksine dramatik yanıt verir. GAD enziminin eksik olduğuna işaret eden verilerin elde edildiği bir çalışma rapor edilse de bu eksikliği doğrudan kanıtlayan bir enzimatik çalışma yoktur. Böbreklerde gösterilen bu enzim eksikliğinin beyin için ne kadar geçerli olduğu tartışmalıdır. Hastalarda vit B₆ eksikliği de gösterilememiştir.

 

      Otopsi çalışmasında bir hastanın beyin dokusunda, bir hastanın da BOS’ unda GABA düşük bulunmuştur. Glutamik asit dehidrogenaz enziminin kofaktörü pridoksindir. Bu vakalarda enzime kofaktör bağlanmasında bozukluk olduğu düşünülmektedir. Enzimin 65 ve 67 kDa’ luk iki farklı moleküler ağırlıkta şeklinin olduğu ortaya konulmuştur. 65 kDa ağırlıkta olan enzim insülin bağımlı diyabet ve stiffman sendromu ile ilişkili bulunmuştur.

 

      Konvülsiyonlar fokal ve multifokal klonik, myoklomik özelliktedir ve status gelişebilir. İntrauterin başladığında ise mekonyumla boyanma, hipotoni vefetal distres eşlik eder. Sık tekrarlayan konvülsiyonlar tedavi edilmediğinde mental gerilik de görülür.

 

      Kalıtımı otozomal resesif olup kromozol lokusu 2q31’ dir.

 

      Bazı klinik ve biyokimyasal özellikler dikkate alınarak pridoksine yanıt veren konvülsiyon ( GAD eksikliği ) tanısı konulabilir.

 

 

      Klinik

 

      Tipik

-         Konvülsiyonların doğumdan önce veya hemen sonra başlaması

-         Pridoksine dramatik yanıt

-         Diğer antikonvülsanlara direnç

-         Pridoksin eksikliğinin bulunmaması

     

      Atipik

-         Konvülsiyonların daha geç ortaya çıkması

-         Pridoksin kulanmadan daha uzun konvülsiyonsuz dönemlerin olması ( yaklaşık 5 ay )

-         Bazı hastalarda daha yüksek dozlarda pridoksine gereksinim duyulması

-         Görülme sıklığının daha yüksek olması

 

      Biyokimya

-         Beyinde ( bir hastada postmortem ) ve BOS’ da ( bir hasta ) GABA düşüklüğü

-         BOS homokarnozin düzeyleri konusunda veri yok

-         GAD’ ın kofaktör bağlayan bölgesinde bozukluk ?

 

      Tedavi 

-         Maksimum pridoksin etkili dozu 10-100 mg / gün p.o. arasında değişmektedir.

-          Parenteral tedavi ile dakikalar, oralverildiğinde birkaç saat içinde konvülsiyonlar kontrol altına alınır.

Tek doz 2-5 gün kadar etkisini sürdürür. Tedavi kesildiğinde konvülsiyonlar tekrar başlar.

-         İntrauterin konvülsiyon şüphesi varsa anneye pridoksin verilmesi ( 100 mg / gün ).

 

GABA Transaminaz Eksikliği

 

      GABA transaminaz GABA’ nın süksinik aside dönüştürüldüğü reaksiyonu katalizler. Kofaktör olarak pridoksal fosfata gereksinimi vardır.

      Belçika’da biri kız, diğeri erkek Flaman kökenli kardeşlerde tanımlanmıştır. Ağır psikomotor retardasyon, hipotoni, hiperrefleksi, konvülsiyon, lineer büyümede hızlanma ve erkek kardeşin beyninde lökodistrofi saptanmıştır. Plazma ve BOS’ da beta alanin ve serbest GABA miktarı artmıştı. Total GABA, tanımlanamayan GABA bileşikleri ve homokarnozinin BOS’ daki düzeyleri yüksekti. Açlıkta büyüme hormonu artışı, GABA’ nın büyüme hormonunu artırıcı etkisiyle açıklandı ve lineer büyümenin artışını açıklayan bir bulgu idi. Karaciğer biyopsisi ve lökositlerde enzim eksikliği gösterildi.

      Bu hastaların en belirgin fenotipik bulguları, psikomotor retardasyon, hipotoni, hiperrefleksi, letarji ve dirençli konvülsiyonlar idi.

      Bu güne kadar GABA-T eksikliği  için başka bir vaka bildirilmemiş olması bu hastalığın nadir olduğuna işaret etmektedir. Tanımlanan hasta sayısının az oluşunun diğer olası nedenleri:

1-     Her iki hastanın da hayatın erken dönemlerinde ölmeleri bu vakaların bazılarının intrauterin olarak veya doğumdan hemen sonra teşhis edilemeden öldükleri fikrini ortaya çaıkarmıştır.

2-     Konvulsiyonlu her hastanın BOS’ unda GABA düzeyi ölçümü yapılmamaktadır.

3-     BOS’ da hafifçe artmış GABA düzeylerini saptamak güçtür.

4-     GABA-T aktivitesi dokuya özgü olabilir ve lökositlerde normal bulunabilir.

 

      GABA-T eksikliği artmış GABA konsantrasyonlarının santral sinir sistemi üzerindeki etkilerini araştırabilmek için iyi bir model oluşturmaktadır.

      Birinci vakanın DNA örneğinde 220 pozisyonunda arjini yerine lizin geldiği saptanmıştır. Bu değişikliğin enzimin aktif bölgesi ile ilgili olduğu ve enzim aktivitesini çok düşürdüğü tahmin edilmektedir.

      Bu enzimi kodlayan bölge 16. kromozon üzerindedir ve genetik geçişi otozomal resesiftir.

      Bilinen bir tedavisi yoktur. Enzimin kofaktörü olan pridoksinle birlikte non- kompetitif bir GABA antogonisti olan pikrotoksin birlikte denenmiş ve başarılı sonuç alınamamıştır.

 

Süksinik semialdehid dehidrogenaz eksikliği ( 4- hidroksibütirik asidüri )

 

      Süksinik semialdehid dehidrogenaz GABA yıkım yolunda süksik semialdehidten süksinik asit sentez basamağını katalizler.

      Süksinik semialdehid dehidrogenaz eksikliği 4- hidroksi bütirik asidüri olarak da bilinir. İlk kez 1981 yılında Jacobs ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Enzim eksikliği nedeni ile biriken süksinik semialdehid, 4- hidroksibütirat dehidrogenaz ile 4-hidroksibütirik aside dönüşür.

      Entelektüel, motor, konuşmada ve dil gelişiminde gecikme vardır. Hastaların çoğu hipotonik ve ataksiktir. Ataksi yaşla birlikte düzelme gösterir. Hasta çocuklar genellikle 2 yaşından sonra bulgu verir.

      Başlıca bulguları psikomotor retardasyon, hipotoni, ataksi, koreoatetoz ve değişik derecelerde mental retardasyondur. Tek bulgusu gelişme geriliği olan bir vaka da bildirilmiştir. Vakaların yaklaşık % 50’ si Akdeniz ülkelerinden rapor edilmiştir.

 

      Klinik ve Laboratuar Bulguları

      Nörolojik :

-         Hafif mental retardasyon

-         Şiddetli ataksi

-         Güçsüzlük olmadan belirgin hipotoni

 

 

      Laboratuar :

-         SSADH eksikliği

-         4- hidroksibütirik asidüri

-         Glisinüri

 

Kalıtım : Otozomal resesif

      

      Bugüne kadar 150’ den fazla hasta bildirilmiştir. Fenotipik bulgular bir aileden diğerine ve aynı ailenin hasta çocukları arasında değişikenlik gösterir. Jakobs ve arkadaşları 1993 yılında o zamana kadar rapor edilmiş hastaların klinik, biyokimyasal ve enzimatik bulgularını özetlemişlerdir.

 

      Klinik prezentasyon ( 25 hasta )

-         Psikomotor retardasyon ( 25 )

-         Konuşma gecikmesi ( 21 )

-         Hipotoni ( 16 )

-         Ataksi ( 16 )

-         Hiporefleksi ( 12 )

-         Konvulsiyon ( 8 )

-         Agresif davranış ( 6 )

-         Hiperkinezi ( 5 )

-         Okulomotor praksi ( 4 )

-         Makrosefali ( 3 )

-         Ragged red fiber’ la myopati ( 2 )

-         Koreoatetoz (2 )

-         Nistagmus ( 2 )

-         Konjuktival telenjektaziler ( 2 )

-         Bilateral globusta anormallik ( 2 )

 

Saptanan metabolitler ( 31 hasta )

-         4-hidroksibütirik asit ( 29 )

-         3,4 dihidroksibütirik asit ( 10 )

-         Glisin ( idrar, plazma, BOS ) ( 8 )

-         4,5 di hidroksibütirik asit ( 7 )

-         3-okzo-4- hidroksibütirik asit ( 5 )

-         2,4- di hidroksibütirik asit ( 5 )

-         Glikolik asit ( 5 )

-         3- hidroksipropionik asit ( 4 )

-         Glutarik asit ( 4 )

-         Adipik asit ( 4 )

-         Suberik asit ( 4 )

-         Süksinik semialdehit ( 2 )

-         Homovanilik asit ( 2 )

      SSADH aktivitesi ( 21 hasta )

-         Lenfositlerde %0-19 ( 16 hasta )

-         Lenfoblastlarda % 0-6 ( 21 hasta )

 

      Bu hastalığın genetik geçişi otozomal resesif, kromozomal lokusu 6p22’ dir. Amniyon sıvısında metabolit ve amniotik hücrelerde enzim aktivitesi ölçümü ile prenatal tanısı mimkündür.

      Teşhis idrarda 4-hidroksibütirik asit atılımının arttığının gösterilmesi ile konulur ( 2-800 kat ). Yaşla birlikte itrahta azalma bildirilmektedir. Bunun nedeni yaşla birlikte kreatinin itrahının artması veya beyin / vücut kitlesi oranının artması olabilir. Yenidoğan döneminde 4HB itrahı düşük olabileceğinden dikkatli olunmalı ve teşhiste daha hassas yöntemler kullanılmalıdır. Temel bulgular olan entelektüel,motor ve dil gelişiminde gerilik ve açıklanamayan hipotoniden iki veya daha fazlası bulunan hastalarda bu inceleme yapılmalıdır. Bulgu ve semptomlarının nonspesifik olması dolayısı ile organik asit analizi yapılmadığı takdirde teşhisi atlanabilir. Bazı vakalar bu nedenle başlangıçta serebral palsi ve frajil X sendromu tanısı alabilirler. MRI’ da globus pallidusda hiperintens sinyaller rapor edilmiştir. Enzim eksikliği lenfoblast ve fibroblastlarda gösterilebilir.

      Tedavide klinik bulgu ve semptomların ortaya çıkmasından sorumlu tutulan 4- hidroksibütirik asit birikimini azaltmak için SSADH basamağından bir önceki basamağı katalizleyen GABA-T’ nin irreversible inhibitörü olan vigabatrin ( γ-vinil GABA; 4- amino-5-heksanoik asid) 40-100 mg/kg/gün kullanılmaktadır. Vigabatrin tedavisinin vakarlın yaklaşık %35’ inde etkili olduğu görülmüştür. Bazı hastalarda vigabatrin başladıktan sonra semptomlarda şiddetlenme ve generalize nöbetler görülmüştür. Vigabatrin kullanımı sonrası konvülsiyonların ortaya çıkış mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle, SSADH eksikliği olan hastalara vigabatrinin düşük dozlarda başlanması, hastanın klinik durumu ve EEG’ si kontrol edilerek dozun yavaş yavaş arttırılması önerilmektedir. Vigabatrin santral sinir sisteminde GABA-T’ yi inhibe edebilir fakat periferik organlardaki GABA-T üzerindeki kıstlı inhibitör etkisinden dolayı beyine 4-hidroksibütirikasit akımı devam eder, bu da vigabatrinin tedavideki etkinliğini kısıtlar. Vigabatrine değişik yanıt genetik ve enzimatik düzeyde hastalığın heterojenitesinin bir göstergesi olabilir. Karnitin düzeyi düşük bulunanlarda karnitin verilmesi gerekebilir.

 

Homokarnozinozis

 

      Beyine özgü L-histidin ve GABA’ dan oluşan bir dipeptidtir. Fizyolojik rolü henüz bilinmemektedir. Norveçte iki erkek bir kız kardeşte ve annelerinde BOS homokarnozin konsantrasyonu 20 kat artmış bulunmuştur. İdrarlarında karnozin itrahı artmış olmasına karşın,BOS karnozininde artma saptanmamıştır. Her üç kardeşte de spastik parapleji, mental retardasyon ve retinal pigmentasyon mevcuttu. Sadece bir ailede tanımlanmış olduğundan bu hastalıkla ilgili bilgiler henüz kısıtlıdır.

 

      Klinik

-         Retinal pigmentasyon

-         Spastik parapleji

-         Mental retardasyon

 

Laboratuar

-         Artmış homokarnozin

-         Beyinde homokarnozinaz eksikliği

-         Serum karnozinaz eksikliği

 

      Kalıtım otozomal resesifdir. Tedavide kullanılan histidinden fakir diyet ile BOS homokarnozin düzeyleri %70 azalmaktadır.