Hazırlayan: Dr. Zafer YURDAKUL

HÜCRE ADEZYON MOLEKÜLLERİ

Hücre adezyon molekülleri, hemen hemen tüm hücrelerin yüzeyinde eksprese edilen glikoprotein moleküllerinden oluşan bir gruptur. Hücrelerin, sıklıkla da lökositlerin, birbirlerine, endotel hücrelerine veya ekstraselüler matrikse bağlanmalarını sağlayan yüzey proteinleridirler.

Yaralanma ve enfeksiyona yanıtta oluşan özel sinyaller bazı adezyon moleküllerinin ekspresyonunu ve aktivasyonunu kontrol etmektedir.

Hücre adezyon moleküllerinin, reseptörlerine ve ligandlarına bağlanmaları ile oluşan yanıt ve etkileşim sayesinde rol oynadıkları bazı fonksiyonlar şunlardır:

¨ doku / organ gelişimi ve hücre proliferasyonu

¨ embryogenezis

¨ immün ve inflamatuar hücrelerin inflamasyon bölgesine migrasyonu

¨ immün yanıtın başlatılması ve yayılması

¨ ekstraselüler matriksten hücreye bilgi akışı

¨ yara iyileşmesi

¨ kanser metastazı

SELEKTİNLER

ü Geçici transmembran bağlayıcı glikoproteinlerdir.

ü Divalan katyon bağımlı glikoproteinlerdir. Kalsiyum varlığında hücrelerin spesifik oligosakkaritlerini tanıyarak onları başka bir hücreye bağlarlar.

ü Heterofilik adezyon yaparlar.

ü Karbonhidrat bağlayan moleküllerdir. Ligandları genellikle sialik glikanlardır.

ü 3 tipi vardır : à Endotelyal (E) selektin

à Lökosit (L) selektin

à Platelet (P) selektin

ü L selektin ve P selektin birlikte çalışarak dolaşımdaki lökositlerin endotel hücreleri ile etkileşimine aracılık ederler ve bu sayada lökositlerin endotelde karakteristik “ rolling ” hareketi meydana gelir.

Bu başlangıçtaki zayıf etkileşimleri, E selektin ve integrinlerin rol oynadığı kuvvetli etkileşimler takip eder. İntegrinler sayesinde daha sıkı bağlanma oluşur.

Sonunda damar duvarından lenfoid dokulara ve inflamasyon bölgelerine ekstravazasyon gerçekleşir. Bu olaya “ diapedezis “ denir.

ü E selektin à DM, vaskülitler, sepsis

L selektin à Sepsis, HIV enfeksiyonu

P selektin à HÜS, TTP

İNTEGRİNLER

ü Hem hücre–hücre, hem de hücre–matriks bağlanmasını meydana getiren transmembran glikoproteinlerdir.

ü α ve β subünitleri vardır ve bunların non-kovalent bağlanmış heterodimerleridirler.

ü Hedef hücrelerdeki spesifik ligandlarına bağlanırlar.

ü Bağlanma kalsiyum, magnezyum ve mangan gibi divalan katyonlardan etkilenir.

ü Hücrelere zayıf afinite ile bağlanırlar. Bu da, hücrelerin çevrelerini tanımalarını sağlayan “ velcro effect “ denilen etkiyi meydana getirir.

ü Sıklıkla selektin bağlanmasından sonra oluşur.

ü İntegrinler, beyaz kan hücrelerinin kan akımından dokulara migrasyonundan önce, endotel hücreleri ile sıkı bağ yapmalarını sağlar. ( α₁ ve β₂ subünit içeren integrinler ile )

“ Lökosit adhesion deficiency “ denilen genetik hastalıkta β₂ subünit sentezi yapılamamaktadır. Böylece lökositler bağlanamayacak ve tekraralayan bakteriyel enfeksiyonlar olacaktır.

ü Plateletlerde de β₃ subünite sahip integrinler bulunur ve kanama sırasında fibrinojene bağlanır. Glanzmann’s hastalığında β₃içeren integrinlerin genetik eksikliği mevcuttur.

CADHERİNLER

ü Single pass transmembran glikoproteinlerdir.

ü Bazı tipleri ► Nöral ( N ) cadherin

► Plasental (P) cadherin

►Epitelyal (E) cadherin

►Desmozomal cadherin

►Protocadherin

ü Homofilik ve kalsiyum bağımlı adezyon gösterirler.

ü Embriyonik gelişiminde ve doku organizasyonunda önemlidirler.

ü Ekstrasellüler, transmembran ve intrasellüler domainleri vardır.

Ekstrasellüler domain kalsiyum bağlayıcı bölge içerir.

İntrasellüler domain kateninleri bağlar. Kateninler de daha sonra hücre iskelet sistemindeki spesifik proteinleri ( aktin ) bağlarlar. Cadherinlerin adezyon özellikleri bu etkileşimlere bağlıdır.

ü Cadherin E : Redüksiyonu malignitelerle koreledir.

Örnek: Jinekolojik maligniteler, gastrik maligniteler

Cadherin P : Juvenil maküler distrofi

Konjenital hipotrikozis

Cadherin 23 : Sağırlık

Desmoglein 3 : Pemfigusda otoantikorların hedefidir

İMMUNGLOBULİN SÜPERAİLESİ

ü Hücre içindeki iskelet sistemine bağlanan single pass transmembran glikoproteinlerdir.

ü Bağlanmaları kalsiyum bağımlı değildir.

ü Üyelerden bazıları :

İntrasellüler adezyon molekülleri à ICAM

Vasküler adezyon molekülleri à VCAM

Platelet-endotel adezyon molekülleri à PECAM

Nöral hücre adezyon molekülleri à NCAM

ü Ekstrasellüler, transmembran ve intrasellüler domain içerir.

ü İntrasellüler domain hücre iskeleti ile etkileşime girer.

ü Homofilik ve heterofilik bağlanma yapabilirler.

NCAM’lar homofilik bağlanma yaparlar.

ICAM’lar aktive endotel hücrelerinde eksprese edilirler. Bunlar, beyaz kan hücrelerinde eksprese edilen integrinlerin hedef ligandlarıdırlar ve heterofilik bağlanma yaparlar.

ü Tipik olarak, integrinlerle veya diğer IgCAM’larla bağlanma yaparlar.

ü Myelinizasyonda ve lökositlerin sıkı adezyon yapmasında önemlidirler.

HÜCRE ADEZYON MOLEKÜLLERİNİN İNFLAMASYONDAKİ ROLÜ

Beyaz kan hücrelerinin dokulara over-migrasyonu doku hasarına ve kronik inflamasyona neden olmaktadır. Bu işlemlere immün ve inflamatuar hücrelerde ve kan damarlarındaki endotel hücrelerde eksprese edilen hücre adezyon molekülleri aracılık etmektedir.

Lökositler, dolaşımı terk edebilmek için, öncelikle damar duvar yüzeyine yapışmalı ve sonra endotelyal hücre junctionları arasından dokulara geçebilmelidir. Bu, birbirini izleyen 3 adımdan oluşur.

1. Lökositlerin, damar duvarı boyunca “ rolling “ hareketi

2. Damar duvarına yapışması

3. Transendotelyal migrasyonu

“ rolling “ hareketi selektinler, yapışma ve migrasyon ise integrinler ve immünglobuin süperailesi üyeleri aracılığıyla gerçekleşir.

ICAM-1 ; endotelyal hücrelerde, antijen prezente eden hücrelerde vb. eksprese edilen bir Ig superailesi üyesidir. Lökositlerin yapışmasında migrasyonunda ve immün ve inflamatuar hücrelerin aktivasyonunda önemli role sahiptir.

ICAM-1’in bloklanması veya down-regülasyonu ile, immün ve inflamatuar hücrelerin aktivasyonu ve bu hücrelerin inflamasyon bölgesine geçişlerinin engellenebileceği düşünülmüştür. Hayvan çalışmalarında ; kardiyak allogreft rejeksiyonu, ülseratif kolit ve endotoksin aracılı akciğer inflamasyonu modellerinde ICAM-1 inhibitörü maddeler anlamlı aktivite göstermiştir.

VCAM-1 ; primer olarak lenfositlerde, eosinofillerde ve bazofillerde eksprese edilen bir moleküldür. VCAM-1 için geliştirilecek ilaçlar da astım ve allerjik rinit gibi allerjik hastalıklarda kullanıma girebilecektir.

MULTİPLE SKLEROZDA HÜCRE ADEZYON MOLEKÜLLERİ

VCAM-1, ICAM-1, E-selektin gibi multiple sklerozda da önemli olan hücre adezyon moleküllerinin hücre migrasyonu ve genelde inflamatuar proçeste, özellikle de otoimmün demiyelinizasyon mekanizmasında önemli oldukları düşünülmektedir.

Yapılan çalışmalarda multiple sklerozun klinik relapsları sırasında serumda ve BOS’da ICAM-1’in yüksek saptandığı, yüksek doz kortikosteroid tedavisi sonrası oluşan remisyon tablosunda ise azaldığı bildirilmektedir. Relapslar sırasında eş zamanlı alına serum ve BOS örneklerinde VCAM-1 düzeyleri de yüksek bulunmuştur.

KANSER METASTAZINDA HÜCRE ADEZYON MOLEKÜLLERİ

Tümorogenezis de hücre adezyon moleküllerinin rol aldığı bir başka durumdur. Başarılı bir tümorogenezis için hücre adezyonunda normal doku çatısının bozulmasını kolaylaştıran bir değişiklik ve tümörün büyümesini sağlamak için angiogenez olmalıdır.

Son zamanlarda tanımlanan selektin ligandı sialik glikoproteinler, kolon adeno Ca metastazında selektin aracılı adezyon için belirteçtirler.

Bu bağlamda araştırmacılar ; kolon adeno Ca’larda selektin ligandlarını izole etmeyi, dinamik adezyon ölçümleri ve atomik güç mikroskopları kullanarak fonksiyonlarını ve biyofiziksel özelliklerini belirlemeyi amaçlamaktadırlar.

► Lökosit adezyon defekti-1 à β₂ subünit içeren integrin sentezi yapılamamaktadır.

Lökosit adezyon defekti-2 à selektinlerde defekt vardır.

► Hücre adezyon molekülleri ( selektinler ve integrinler ) , kan beyin bariyerinin oluşumunda da önemlidir ve immün hücrelerin penetrasyonunu kolaylaştırır.

► Hücre adezyon molekülleri, patojen mikroorganizmalar tarafından organ ve dokulara girebilmek ve immün sistemden kurtulmak için de kullanılabilmektedir. Örneğin ; ICAM-1, rhinovirus ve plasmodium falciparum tarafından kullanılır.