Hazırlayan: Dr. Özgür Korhan TUNÇEL

 

PEROKSİZOMLAR

Peroksizomlar yağ asidi, ürik asit, hidroksiasit gibi substratları okside eden enzimler ve enzim yollarına sahiptir.

Bu reaksiyonların çoğunda FAD elektron alıcısı olarak görev yapar. FADH₂ reoksidasyona uğrayarak H₂O₂ oluşur.

RH₂ + FAD ® R ( oxidized ) +FADH₂

FADH₂ +O₂ ® FAD +H₂O₂

H₂O₂ katalaz enzimi ile indirgenir.

2H₂O₂ ® 2H₂O +O₂

Peroksizomların Beklenen Rolleri

1-) Yüksek derecede toksik ve reaktif H₂O₂’nin yıkımı

2-) Çok uzun zincirli yağ asitlerinin metabolizması. Mitokondrideki yollar ile 20 karbona kadar olan yağ asitleri yıkılabilir.

3-) D- aminoasitler dahil aminoasitlerin ve nükleotidlerin N yapısının metabolizması. Bu yolaklardan bazıları mitokondride de bulunmaktadır.

4-) NADH’ın oksidasyonu ile sitozolik NAD’ın rejenerasyonu ( ATP sentezi olmaksızın ) bu fonksiyon mitokondrisi olmayan yeni oluşmuş ökaryotlar için önemlidir.

5-) Bitki hücrelerinde depolanmış yağlardan Glyoxolate siklusunda asetat üzerinden glukoneogenesiz. Diğer yollarda asetatdan glukoz oluşturulamaz.

6-) Fotorespirasyonda oluşan fosfoglycolatdan karbonu kurtarma.Bu yol kloroplastların, peroksizomların ve mitokondrinin enzimlerini kullanır.

Peroksizomlar DNA içermezler. tüm peroksizomal proteinler sitozolde sentezlenir ve peroksizomlara alınırlar. Peroksizomal biyogenez tamamen anlaşılamamasına rağmen, 23 peroksin ( Pex proteinleri) peroksizomal protein uptake biyogenezinde tariflenmektedir.

Bazı kanıtlar peroksizom biogenezinde E.R’un rolü olduğunu göstermektedir. E.R’da vezikül immatür form olarak tomurcuklanır ve ek peroksizomal proteinler ile birleşerek matür hale gelir. Bu süreçte golgi apparatının rolü yoktur.

Peroksizomal matriks proteinleri ribozomlardan bağımsız olarak sitozolde sentezlenir ve salınır.

Genetik hastalıkları içeren çalışmalar peroksizomlara protein alınımını anlamamıza olanak sağlamıştır. Zellweger sendromu peroksizomal matriks enzimlerinde bulunan proteinlerin birinde oluşan genetik defekt sonucu ortaya çıkan ölümcül bir hastalıktır. Peroksizomal membran bu proteinlerin bazılarını içerse de matriks enzimleri eksiktir.

ALD uzun zincirli yağ asitlerinin metabolizmasında bozuklukla giden başka bir genetik hastalıktır.

Farklı proteinlerin peroksizomal matrikse geçişindeki sinyal zinciri 2 grup olarak tariflenebilir.en çok görülen kısa zincir Ser-Lys-Leu ( SKL ) dir ve bu proteinin karboksi terminalinde bulunur. Diğer varyasyonlar ise KKL ve SKF dir.

SKL ve varyasyonları bir reseptör proteini olan Pex5p ile tanınır. Bu reseptöre karşı oluşmuş bir antibody veya reseptör geninde oluşan bir mutasyon Yağ Acyl-CoA sentaz içeren   SKL proteinlerin alınımını inhibe eder.

SKL reseptörü ( Pex 5p ) sitozolik, soluble bir proteindir. Bir integral membran proteini olan Pex13p’ye bağlanır. Pex13p diğer bir protein olan Pex14p ile ilişkilidir. Bu proteinler birlikte çalışarak SKL proteinlerinin peroksizomal matrikse geçmesini sağlarlar.

N terminali veya XXRLX₅HL internal sinyal zincirine sahip proksizomal matriks proteinleri içinde benzer bir mekanizma vardır. Bu proteinler Pex7p reseptör proteinine sahiptir.

İmmatür peroksizomal veziküller, peroksizomal matriks proteinlerini toplayabilmesi için özel membran proteinlerine ( Pex13p gibi ) sahip olmalıdır.

Peroksizomal membran proteinleri farklı hedef sinyallerine sahiptirler. En çok görülen peroksizomal membran hedef sinyalleri 6-8 aminoasit uzunluğundadır. Bazı durumlarda bu sinyaller tansmembran a-helix bir yapıya komşudur. Hedef sinyaller genelde membranın luminal kısmında sonlanır. Bu proteinin ve internal kısmın sonunda olabilir.

Bazı peroksizomal membran proteinleri ilk olarak E.R membranı ile birleşir ve buradan immatür pereoksizomal veziküller olarak tomurcuklanır. Sonrada diğer peroksizomal proteinler ile birleşerek matür hale gelirler.

 

PEROKSİZOMAL HASTALIKLAR

Peroksizomları içeren çok az sayıda hastalık mevcuttur. Bu hastalıklar peroksizomal fonksiyonlardaki tek veya multiple defektlere göre iki ana gruba ayrılır. Peroksizomal aktivite bu hastalıklarda ya azalmış, ya da tamamen kaybolmuştur.

 

Grup 1 : Biyogenez defektleri

-     Zellweger sendromu

-         Neonatal adrenolökodistrofi

-         İnfantil refsum hastalığı

-         Hiperpipekolik asthma

-         RCDP Tip 1

-         Zellweger like sendrom

 

Grup 2 : Tek enzim defektleri

- X- linked adrenolökodistrofi

- Acyl- CoA-oksidaz defekti

- Bifonksiyonel enzim defekti

- Peroksizomal tiolaz defekti

- RCDP Tip 2 ( DHAPAT def. )

- RCDP Tip 3 ( ADS def )

- Refsum hastalığı

- Glutarik asidüri

- Mevolanat kinaz defekti

- Hiperoksalüri Tip 1

- Akatalasemi

 

ZELLWEGER SENDROMU

Zellweger sendromu böbrek, karaciğer ve beyin hücrelerinde peroksizomların azalması veya yokluğu ile karakterize az görülen herediter bir hastalıktır. Bu hastalık kendisini fasial dismorfoloj, oftalmik ve nörolojik anormallikler, hepatomegali ve prenatal gelişimde problemlerle gösterir.

 

Klinik: Zellweger sendromlu infantlar sıklıkla normal gestasyona göre prenatal gelişimde çeşitli problemlere sahiptirler. Bu sendromda doğum esnasında çocuklarda kasgüçsüzlüğü hatta hareketsizlik görülebilir. Diğer semptomlar normal olmayan fasial özellikler, mental retardasyon, emme - yutma güçlüğü ve karaciğerde büyümedir. Görme problemleri ve konjenital kalp hastalıkları daha az sıklıkta görülür. Sarılık ve/veya gastrointestinal kanama ( kandaki koagülasyon faktörlerindeki hasara bağlı) meydana gelebilir. Enfeksiyon önlenemez veya kontrol edilemezse pnomoni veya RDS gelişebilir.

 

Etyoloji : Zellweger sendromunda semptomlar peroksizomların aktivasyonundaki bozukluktan kaynaklanır. Bu bozukluk belli kompleks lipidlerin etkilendiği bir grup biyokimyasal aktivite ile sonuçlanır. Uzun zincirli yağ asitlerinin birikmesi ve plazmalojenlerin hasarı görülür. Bu sendrom az miktardaki kan numunesindeki çalışmalrla tespit edilebilir. Bu lipidlerin ölçümü prenatal tanıyada olanak sağlar. Zellweger sendromunda en azından 10 farklı gen anomalisi olduğu ve bu anomalilerin bu sendroma yol açtığı gösterilmiştir.

 

Genetik: Zellweger sendromunda otozomal resesif geçiş söz konusudur. Çiftlerin ikiside taşıyıcı ise onların çocuklarının her biri için hastalığın ortaya çıkma riski % 25’tir. Taşıyıcılar sağlıklıdır. Hasta çocukların tanısı için kullanılan biyokimyasal testler taşıyıcılarda tamamen normaldir. Bununla birlikte bu gruptaki insanlarda gen anomalileri tariflenmiştir. Bu sayede kimlerin taşıyıcı olduğu tespit edilebilir. Prenatal tanı mümkündür ve çoğu zamanda başvurulan bir yöntemdir.

 

Etkilenen popülasyon : Zellweger sendromu doğumda mevcuttur. Avustralya’ da yapılan bir çalışmaya göre 1/100 000 sıklıkta görülmektedir. Bununla birlikte bu oranın daha yüksek olduğu fakat çoğu zaman tanı konulmadığı tahmin edilmektedir.

 

İlişkili hastalıklar: Neonatal dönemde hipotoni, felç ve dismorfik yüz ile karakterize çok fazla hastalık bulunmaktadır. Zellweger sendromu ve ilişkili hastalıklar uzun zincirli yağ asitlerinin  plazmada aşırı derecede yüksekliği ve plasmalojen seviyesinin eritrositlerde azalmış olması ile diğer hastalıklardan kolayca ayrılabilir.

Zellweger sendromu ile genetik olarak benzerlik gösteren iki hastalık mevcuttur. Bunlar NALD ve İnfantil Refsumdur. Zellweger sendromuna yol açan gen anomalileri bu iki hastalıkta da aynıdır. Zellweger sendromu ile bu iki hastalık arsındaki fark hastalığın şiddetinde ortaya çıkar. Zellweger  en şiddetli, İnfantil refsum en hafif, NALD orta düzeydedir.

Zellweger sendromu ile klinik olarak benzerlik gösteren iki hastalık mevcuttur. Fakat bu hastalıklar farklı gen defektleri ile karakterizedir. Bu hastalıklardan biri olan Pseudo Zellweger sendromunda peroksizomal tiolaz enziminde defekt mevcuttur ve çok az sıklıkta görülür. Diğeri ise Bifonksiyonel enzim defektidir ve daha sık görülür. Bu iki hastalıkta peroksizomlar normaldir fakat tek bir enzimde hasar mevcuttur. Bu hastalıklarda plazmada uzun zincirli yağ astleri artar ancak eritrositlerdeki plazmalojen seviyesi normaldir.

Tedavi :

-     Semptomatik ve suportiv tedavi

-         Enfeksiyon tedavisi

-         Genetik konsültasyon

-         Vitamin K ( anormal kanamaları engellemek için )

 

Günümüzde dokohekzoenoik asit tedavisi çalışılmaktadır. Bu yağ asiti esansiyeldir ve Zellweger sendromlu hastalarda eksiktir. Bazı hastalarda bu tedavi ile gelişim sağlandığı belirtilmektedir. Karaciğer fonksiyonlarına yardımcı olabilecek kolik ve kenodeoksikolik asit uygulamaları da mevcuttur.

 

REFSUM HASTALIĞI

Refsum sendromu fitanik asitin kanda ve dokularda biriktiği lipit metabolizması bozuluğu ile karakterize, nörolojik hasar ile kendini gösteren yavaş  progresifbir hastalıktır.

 

Klinik : 4 major bulgusu vardır.

-    Retinitis pigmentosa

-         Periferal nöropati

-         Ataksi

-         Bos sıvısında protein artışı ( Pleositozis olmaksızın )

 

Diger :

-         Nistagmus

-         Anosmi

-         İktiyozis

-         Epifizyal displasi

 

Etyoloji : Bu sendrom otozomal resesif geçiş gösterir. Esas biyokimyasal anormallik fitanik asitin birikmesidir. Refsum senromlu hastalar fitanik asit degradasyon özelliğini kaybetmişlerdir. İnsan vücudu fitanik asiti üretemez, fitanik asit diyet sayesinde alınır. Refsum hastalardaki semptomların tümü bu birikme nedeniyle ortaya çıkar. Fitanik asit diyetle alındığından, fitanik asit içeren yiyeceklerin diyetten çıkarılması semptonların oluşmasını engeller, oluşan semptonların gerilemesini ve stabilleşmesini sağlar. Bu sendromdoki defektli enzim fitanoil-CoA hidroksilaz’dır. Gen defekti ilk olarak 1997’de tariflenmiştir.

 

Epidemiyoloji : Bu sendrom erken çocukluktan 50 yaşına kadar herhangi bir zamanda ortaya çıkabilmesine rağmen genelde ilk 20 yıl içerisinde görülür. Kadınlar ve erkekler eşit oranda etkilenir.

 

Tedavi : Refsum hastalığı tedaviye en iyi yanıt veren lipid depo hastalığıdır. Fitanik asit içeren yiyeceklerin diyetten çıkarılması plazma konsantrasyonunu düşürür. Bu düşüş aylarca görülemeyebilir. Bu durum fitanik asitin fitanat olarak depolanabilmesinden kaynaklanmaktadır. Diyete uyuma  bağlı olarak periferal nöropati kaybolur, iktiyozis azalır. Fakat görme ve duyma ile ilgili problemler gerilemez. Sadece ilerleme durdurulabilir.

Fitanik asit içeren yiyecekler; tuna balığı, morina balığı, mezgit, kuzu eti, haşlanmış biftek, beyaz ekmek, beyaz pirinç, haşlanmış patates, yumurta sarısı.

Plazmaferez diyet tedavisine pozitif başlangıç cevabı oluşması için eklenebilir.

Yaşamın erken yıllarında standart, zamanlı ve doğru tedavi ile tedavinin etkisi artırılabilir.

 

NEONATAL ALD

Adrenolökodistrofi 2 ayrı genetik hastalıktan oluşur.Bunlar X-linked ALD ve neonatal ALD’dir. Bu iki hastalık değişik derecelerde adrenal tutulum ve demyelinizasyon ile karakterizedir. Neonatal ALD otozomal resesif patern gösterir ve her iki cins etkilenir. Biyokimyasal gelişmeler doğru ve eygun tanı metodlarını ortaya çıkarmıştır ki bu metodlar vücut sıvılarında ve dokularda uzun zincirli yağ asitlerinin anormal yüksek seviyelerini tespit eder.

Neonatal ALD Zellweger sendromu ile yakın bir benzerlik gösterir. Gerçekte Zellweger sendromunun daha hafif varyasyonu şeklindedir. Neonatal ALD heterojen özellik gösterir.

 

Klinik :

-         Mental retardasyon

-         Psikomotor gelişim geriliği

-         Karaciğer fonksiyon bozukluğu

-         Gelişme geriliği

 

Tedavi : Semptomatik ve suportiv

 

İNFANTİL REFSUM HASTALIĞI

İnfantil refsum hastalığı vücutta peroksizomların azalması veya yokluğu ile karakterize bir hastalıktır. Plazma ve dokularda fitanik asit birikir. Bu hastalık beyinde sinir fibrilerinin ve myelin kılıfın gelişimini etkileyen lökodistrofi diye adlandırılan genetik hastalıklar grubundan bir hastalıktır. Semptomlar göz ile ilgili olan retinitis pigmentosa ve nistagmus, büyüme geriliği, ataksi, hepatomegali, hipokolestrolemi, mild fasial dismorfizmdir. Bu hastalık erken bebeklik döneminde başlar.

İnfantil refsum hastalığı için standart bir tedavi protokolü yoktur. Tedavi semptomatik ve suportiftir.

Prognoz kötüdür. Genellikle hastalar hayatın 2. dekadında kaybedilir.

 

GLUTARİK ASİDÜRİ TİP 1

Glutarik asitüri tip 1 glutaril–CoA dehidrogenaz enzimindeki hasardan dolayı lizin, hidroksilizin ve triptofan metabolizmasında bozukluk görülen OR bir hastalıktır. Bu hastalığın tanısı idrarda glutarik asit, 3-hidroksi glutarik asitin artmış miktarları tespit edilerek konur. Bu tanı kültüre edilmiş fibroblastlarda glutaril-CoA dehidrogenaz enziminin veya hasarı gösterilerek desteklenir. Çünkü klinik olarak stabil olan hastalarda idrardaki glutarik asit ve 3-hidroksi glutarik asit normal veya hafif yüksek olabilir. Glutarik asitüri tip 1 radyolojik ve klinik bulgularla destekleniyor ise glutaril-CoA dehidrogenaz enzimi ölçülebilir.

 

Klinik :

-         Metabolik asidoz

-         Kusma

-         Hipotoni

-         Diskinezi

-         Mental retardasyon

 

Tedavi edilmeyen çocuklarda irreversible beyin hasarı meydana gelir. Bu semptomlar erken tanı ve nütrisyon desteği ile önlenebilir.

Diyet tedavisi lizin ve triptofanın diyetten çıkarılmasını içerir. Yüksek protein içeren et ve et ürünleri, süt ve süt ürünleri, fındık ve benzeri yiyecekler yasaklanır. Yağ ve şeker ile kombine edilmiş düşük protein içeren tahıl, sebze ve meyve yenmesine izin verilir. Ek kalori ve amino asit içermeyen diyet verilen hastlarda malnutrisyon görülebilir. Bu yüzden hastalar lizin ve triptofan harici yiyecekleri, vitaminlari, mineralleri trace elementleri, esansiel ve nonesansiel amino asitleri almalıdır. Bazı hastalarda karnitin tedavisine ihtiyaç olabilir.

 

RCDP

RCDP çok az görülen, plazmalojenlerin eksikliği ile karakterize bir hastalıktır. RCDP’nin 3 farklı tipi bulunmaktadır.

1-) PTS₂ reseptörlerini kodlayan Pex7’nin mutasyonu ve kaybı mevcuttur. ADS enzimi etkilendiği için plazmalojenler ortamda bulunmaz fakat PTS₂ tarnsport sistemini kullanan diğer peroksizomal enzimlerde etkilenir. Bu enzimler fitanik asit oksidaz, mevolanat kinaz, 3-ketoacyl tiolaz’dır.

2-) DAPAT enziminin yokluğu görülür. Sadece plazmalojenler kaybolmuştur.

3-) ADAPS enziminin yokluğu görülür. Fenotip tip 2 ile aynıdır. Plazmalojenler kaybolmuştur.

 

RCDP tip 1 bu hastalığın en sık görülen formudur ve erken çocuklukta ölümle sonuçlanan çeşitli klinik anormalliklerden ayrılması gerekir. Bu hastalığa sahip çocuklarda gelişme geriliği, katarakt, rhizomeli, epifiz kalsifikasyonu, iktiyozis, septum defekti, duktus arteriosus görülür. Biyokimyasal olarak fitanik asit birikir. Plazmalojenler kaybolur. Uzun zincirli yağ asitleri normal kalır.

Sadece plazmalojenlerin yokluğunun görüldüğü tip 2 ve tip 3 RCDP’de mental retardasyon, rhizomeli, katarakt ve beyin anomalileri görülür. Bu hastaların erken çocukluk döneminde ölmeleri plazmalojenlerin beyin gelişiminde ve büyümede önemli bir lipid olduğunu gösterir.

 

HİPEROKSALAÜRİ TİP 1

Son dönem hastalığı olan çocukların % 1 ile % 3’ünde hiperoksalaüri görülür. Bununla birlikte hiperoksalaüri çok fazla heterojenite gösterdiğinden total insidans muhtemelen daha yüksek değerlere sahiptir. Nefro kalsinosiz, ürolitiasiz ve renal kalsiyum oksalat depolanması hastalığın tanısında önemli markerlardır. Ancak başka hastalıklarda da bu bulgulara da rastlanabilir.

Hiperoksalaüri tip 1’de peroksizomal bir enzim olan Alanin-glyoxylate amino transferaz’da yetersizlik mevcuttur. Bu enzim eksik olduğunda glyoxylate glisine çevrilemez. Bu yüzden glyoxylate sadece oksalata dönüşür.