SEROTONİN

Serotonin ilk kez 1948 yılında Page ve arkadaşları tarafından kanda izole edilmiş ve 1 yıl sonra da kimyasal yapısı ortaya çıkarılmış bir indol amindir. Kimyasal yapısı şekil 1.1 de gösterilmiştir.

Serotoninin kan dışında, diğer organ ve dokularda, hayvanlarda (akrep zehirinde, eşek arısı iğnesinde), çeşitli meyve ve sebzelerde (muz, ananas, kivi domates, erik vs.) bulunduğu tespit edilmiştir. Yetişkin bir insanda ortalama 5-10 mg serotonin bulunmaktadır.

Sentez: Serotonin (5-Hidroksitriptamin, 5-HT) esansiyel bir amino asit olan L-triptofandan sentezlenen güçlü bir düz kas stimülanı ve vazokonstrüktördür. Serotonin serotonerjik nöronların aksonal terminalinde sentezlenir ve veziküller içerisinde depolanır. Uyaran geldiğinde bu veziküller içerisinden sinaptik aralığa salınır.

Şekil 1.2’de de görüldüğü gibi triptofan ilk olarak L-triptofan hidroksilaz enzimi ile 5-hidroksitriptofana hidroksile edilir. Ardından aromatik L-amino asid dekarboksilaz enzimi ile 5-hidroksitriptamine (5-HT) dekarboksile edilir. Bu enzimatik dekarboksilasyon karsinoid sendromda oldukça aktifdir. Farmakolojik olarak 5-HT en aktif indol amindir. Bununla birlikte trombositlere ya da dokulara bağlandığında biyolojik aktivitesini hemen kaybeder. Triptofanın bulunabilirliği serotonin sentezinin hız kısıtlayıcı basamağıdır. Yani triptofan eksikliği oluşan durumlarda serotonin miktarı da azalmaktadır.

Yıkım: Serotonin mitokondrial bir enzim olan monoaminoksidaz (MAO) ile 5-hidroksiindolasetaldehite ardından da aldehit dehidrogenaz enzimi ile süratle 5-hidroksiindolasetikasite (5-HİAA) dönüştürülerek oksidatif deaminasyona uğrar ve idrarla atılır. (Şekil 1.3)

Serotonin etkilerini kendine özgü reseptörleri üzerinden gösterir. Presinaptik ve postsinaptik hücre membranlarında bulunan farklı tipteki bu reseptörlerin uyarılması ile efektör hücre nöronlar üzerinde çeşitli etkiler ortaya çıkmaktadır.

Bulunan reseptör sayısı hızla artmaktadır. Son 10 yılda moleküler biyolojik tekniklerle 14’den fazla reseptör tipi belirlenmiştir. Bu çalışmalar, tedavide yeni hedefler sağlamış ve serotoninin beyindeki fonksiyonlarını anlamamızda yardımcı olmuştur. Sonuç olarak bugün için 7 ana grup kabul edilmektedir. Bunlardan yalnızca bir tanesi (5-HT₃) direkt iyon kanalına bağlı iken diğer altısı G proteinine bağlıdır. Bu reseptörler kendi içlerinde de alt tiplere ayrılırlar.

§ 5-HT_1A : En sık çalışılan reseptör subtipidir. Daha çok depresyon ile ilişkili bulunmuştur. Santral sinir sisteminde bulunur.

§ 5-HT_1B
:Otoreseptör olarak görev yapar. (Nörotransmitter salınımını inhibe eder.) S.S.S.’nde bulunur.

§ 5-HT_1C : Bu reseptör choroid pleksusda yoğun olarak bulunur. BOS yapımını ve sirkülasyonunu regüle eder. Analjezi, uyku ve kardiyovasküler fonksiyonlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

§ 5-HT_1D : Primer olarak SSS’nde bulunur. 5-HT_1B gibi otoreseptör olarak rol oynar. Agonistleri akut migren tedavisinde etkilidir.

§ 5-HT₂ : Primer olarak vasküler düz kaslarda, trombositlerde, akciğerlerde, SSS’nde, gastrointestinal traktusta bulunur. GIS ve vasküler düz kasların kontraksiyonu, trombositlerin agregasyonu, migren ve hipertansiyon ile ilgili görünmektedir.

§ 5-HT₃ : Primer olarak periferik ve santral sinir sisteminde lokalize olmuştur. Periferik sinirlerin depolarizasyonu, ağrı ve bulantı refleksi ile ilgilidir.

§ 5-HT₄ : SSS, kalp, GIS’de bulunmaktadır. Nörotransmitter salınımını aktive eder.

§ 5-HT₅ : Farelerde yapılan çalışmalarda frontal kortekste tespit edilmiştir. Otoreseptör olarak rol oynadığı düşünülmektedir.

§ 5-HT₆ ve 5-HT₇ : SSS’nde bulunur ve dopaminerjik nöronların serotonin ile modülasyonuna kısmen aracılık ederler.

Serotonerjik sistemin disfonksiyonu ile ortaya çıkan klinik tablolar anatomik yerleşim ile de açıklanmaya çalışılmaktadır. Örneğin raphe bölgesinden prefrontal kortikal bölgeye projekte olan serotonerjik nöronların disfonksiyonu obsesif kompülsif bozukluğa, hipokampus ve limbik sisteme projekte olanların disfonksiyonu panik bozukluğa, hipotalamusa projeksiyonların disfonksiyonu yeme bozukluklarına, beyin sapına projekte olan nöronların disfonksiyonunun uyku bozukluklarına neden olabileceği varsayılmaktadır.

▶ GIS : İntestinal mukozada bulunan enterokromafin hücrelerde lokalize olmuştur. Serotonin burada düz kasları stimüle ederek gastrointestinal motiliteyi arttırır. (organizma toplamının % 90’i)

▶ SSS: Serotonerjik hücre gövdelerinin büyük kısmı ponsun üst bölümünde, özellikle orta beyinde dorsal raphe nükleusunda, caudal locus cereus, area posterema ve interpedincüler alanda bulunmaktadır. (Buradan nöronlar basal ganglionlara, limbik ve kortikal yapılara projekte olmaktadır.) Serotoninin % 2’lik kısmı burada bulunur.

▶ Trombositler: Kandaki tüm serotonin sentezlenmediği trombositlerde depolanır. Trombositler serotonini plazmaya serbestleyebilir ve özellikle ve buradaki damarlar üzerinde lokalize etki oluşturur. ( %8’lik kısım burada bulunur)

Uzun süre depresyon, migren, obsesif kompulsif bozukluk, obesite gibi birçok hastalık psikolojik sebeplere bağlanmıştır. Günümüzde, yapılan çalışmalar sonucunda, serotonin başta olmak üzere nörotransmitterlerin bu hastalıklarda rol oynadığı tespit edilmiştir. Serotonin göreceli olarak basit kimyasal yapısına karşın biyolojik sistemlerde kompleks bir rol oynamaktadır.

Serotonin seviyesindeki dengesizlikler birçok hastalığa yol açar. Örneğin serotonin seviyesindeki artış iştahı azaltırken, düşük serotonin seviyeleri obsesif kompülsif bozukluğa sebeb olabilir. Yine serotonin eksikliğinin depresyonda anahtar rol oynadığı bulunmuştur. Depresyon hastalarında, serotonerjik hücre sayısının düşük olduğunu, belirli tipte serotonerjik reseptörlerde eksiklik olduğunu ve BOS’da 5-HİAA’in azaldığını gösteren çalışmalar mevcuttur.

Serotonin ile ilgili yapılan çalışmalar deprese hastaların miyokard infarktüsü açısından daha yüksek risk altında olduğunu göstermiştir.

Yine yüksek serotonin aktivitesi iştahı azaltır. Bu aktivite karbonhidrat alımıyla stimüle edilir. Dolayısıyla obesite ile düşük serotonin aktivitesi arasında ilişki olduğu düşünülmektedir.

Serotonin artışı seksüel davranışta önemli rol oynayan mesolimbik dopaminerjik yolu inhibe edebilir. Bunu dopaminerjik nöronların gövdesinde yer alan 5-HT₂ reseptörleri yolu ile yaptığı düşünülmektedir. Seksüel disfonksiyon geliştiğinde 5-HT₂ antagonistleri kullanılırsa düzelme gözlenmektedir.

Serotonin ülserojen etkiye sahiptir. Deney hayvanlarında yüksek dozda uygulanması gastrik ülser oluşumuna yol açmaktadır.

Serotonerjik Sendrom : 2 veya daha fazla serotonerjik ilacın birlikte kullanılmasını takiben saatler veya günler içinde ortaya çıkan çeşitli psikiyatrik ve non-psikiyatrik semptomlarla karakterize tehlikeli ve ölümcül olabilen bir klinik tablodur.

¨ Mental durumda değişiklik (Konfüzyon, dezoryantasyon, konsantrasyonda azalma, huzursuzluk, anksiyete)

Karsinoid tümörün tanısı için serumda veya trombositlerde serotonin ve 24 saatlik idrarda 5-HİAA tayini bugün için en çok kullanılan yöntemlerdir. Karsinoid tümörde büyük miktarlarda serotonin üretilir ve bu da ya tümördeki nörosekretuvar granülde ya da trombositlerde depolanır. Salınan serotoninin %95’inden fazlası trombositlerde toplanır. Sirkülasyondaki serotonin ise 5-HİAA’e metabolize edilir ve idrarla atılır.

5-HİAA tayini için toplanan 24 saatlik idrarın toplanma süresi boyunca buzdolabında saklanması gerekir. Toplanan idrar 10 mL 6 N HCl ile asidifiye edilir ve böylelikle oksidasyonu engellenmiş olur. 5-HİAA ölçümünde çoğunlukla spektrofotometre, florometre, gaz kromotografisi, HPLC ve radioimmunoassay yöntemleri kullanılır. Bununla birlikte HPLC en çok tercih edilen ölçüm yöntemidir. İdrar 5–HİAA’in normal değeri 2-8 mg/24saat’tir.

Serotoninden zengin plazma elde etmek için hastadan alınan venöz kan 10 mg EDTA ve 75 mg ascorbik asid ile toplanır ve derhal 150 x g’de 20 dakika süreyle 4^oC’de santrifüje edilir. Trombositten zengin plazma trombosit çökeltisi elde edilinceye kadar derin dondurucuda saklanır.

Bazı besinler serotonin başta olmak üzere önemli miktarlarda biyojenik aminler içermektedir. Bu besinlerin serotonin ve 5-HİAA ölçümü öncesinde alımı yanlış pozitif sonuçlara neden olabilir.

Bunun dışında bazı ilaçlar da biyojenik aminlerin salınımına neden olabilir ve böylece serotonin ve 5-HİAA seviyelerinde değişikliklere neden olabilirler.

	Besinler		İlaçlar
	Muz		Aspirin
	Avokao		Kortikotropin
	Kahve		MAO inhibitörleri
	Erik		Asetoaminofen
	Ananas		Katekolaminler
	Domates		Reserpin
	Ceviz		Nikotin

Son yıllarda yapılan çalışmalar trombositlerdeki serotonin ölçümünün karsinoid tümörün tanısı için en iyi marker olduğunu göstermiştir. Tedavileri esnasında uzun süre takip edilen hastalarda yapılan çalışmalardan, özellikle düşük miktarda serotonin salınımı yapan karsinoid tümör tanısında, trombosit serotonin ölçümünün idrar 5-HİAA ölçümünden daha spesifik olduğu sonucuna varılmıştır.

30 hastayla yapılan bir çalışmada trombosit serotonin düzeyleri ELISA, HPLC ve fluorometrik yöntemle ölçülmüş. ELİSA ile elde edilen veriler diğer yöntemlerle karşılaştırılmış ve diğer yöntemlerle arasında korelasyon olduğu görülmüştür.